Synthèse de l'Intermédiaire Crizotinib Cas 877399-00-3
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Synthèse de l'Intermédiaire Crizotinib Cas 877399-00-3

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Model No. : 877399-00-3
Brand Name : VOLSENCHEM
Function : Nutritional Therapeutics
Grade Standard : Medicine Grade
State : Solid
Volatile : Not Volatile
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10yrs

Taizhou, Zhejiang, China

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Description du produit

Il existe de nombreux rapports sur la synthèse de crizotinib intermédiaire (R) -5-bromo-3- (1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy) pyridine-2-amine numéro CAS est 877399-00-3. Nous avons résumé les trois principales idées et méthodes.
La première méthode d'induction du prolinol chiral. nous pensons que cette méthode a le potentiel de s'industrialiser, nous allons donc présenter en détail son processus de vérification expérimentale:
(1) 20,7 g de 2,6-dichloro-3-fluoroacétophénone, 200 ml de tétrahydrofurane et 2,53 g de (S) -diphénylprolinol sont ajoutés à un ballon de réaction, et le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes jusqu'à ce que le Le solide se dissout complètement, en utilisant un bain d'eau glacée pour faire co-chauffer 1 litre et on ajoute par portions 4,5 g de NaBH4. Une fois l'addition terminée, réchauffer à température ambiante et agiter pendant la nuit. La CCM a montré que la réaction des matières premières était terminée. La solution réactionnelle a été versée dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium semi-saturée, agitée pendant 30 minutes, extraite avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été combinées. La phase organique a été lavée avec du HCl IN, du NaHC03 à 5% et de l'eau salée saturée, puis séchée sur de l'acide sulfurique anhydre. Le sodium a été séché et concentré à sec sous pression réduite pour un rendement quantitatif. L'huile jaune clair résiduelle a été utilisée directement dans la réaction suivante.

(2) L'huile jaune clair obtenue à l'étape précédente est ajoutée dans un ballon de réaction, 200 mL de dichlorométhane, 15,4 g de DIPEA sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante pendant 10 minutes jusqu'à dissolution complète du solide, et refroidie à 0 ° C dans un bain d'eau glacée, et 0,1 mol de chlorure de méthanesulfonyle est ajouté goutte à goutte. Une fois l'addition terminée, réchauffer à température ambiante et agiter pendant la nuit. La CCM montre que la réaction des matières premières est terminée, la solution réactionnelle est versée dans une solution aqueuse KHSO4 1M, agitée pendant 10 min, extraite à l'acétate d'éthyle, la phase organique est réunie, lavée successivement avec NaHC03 à 5% et eau salée saturée, séchée sur anhydre sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. Pour sécher, obtenez un solide jaunâtre. Une recristallisation avec de l'acétate d'éthyle ou du n-hexane a donné 26,7 g d'un solide blanc.


(3) 25 g de solide blanc obtenu à l'étape précédente ont été ajoutés dans le ballon de réaction, et de la 2-nitro-3-hydroxypyridine (XII) (14 g), du K2CO3 (24 g) et de l'acétate d'isopropyle (200 ml) ont été ajoutés. . Réaction de chauffage au reflux pendant 8h. La CCM a montré que la réaction des matières premières était terminée. La solution réactionnelle a été refroidie à température ambiante et filtrée. Le gâteau de filtration a été lavé avec 20 ml d'acétate d'isopropyle. Le filtrat a été lavé successivement avec du HCl IN, du NaHC03 à 5% et de l'eau salée saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré à sec sous pression réduite pour donner 26,2 grammes d'un solide jaune.


(4) On charge dans l'autoclave 25 g de solide jaune obtenu à l'étape précédente, du nickel (1,5 g, 6% en poids) et 125 ml d'éthanol. L'air dans la bouilloire a été remplacé par de l'azote trois fois, puis l'azote dans la bouilloire a été remplacé par de l'hydrogène trois fois. La pression de l'hydrogène a été régulée à 1,5 MPa et la température a été élevée à 50 ° C. La réaction a été conduite pendant 4 heures jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. La CCM a montré que la réaction des matières premières était terminée. La solution réactionnelle a été refroidie à température ambiante, le catalyseur a été récupéré par filtration et le gâteau de filtration a été lavé avec 10 ml d'éthanol. Le filtrat a été concentré à sec sous pression réduite pour donner 22,5 g d'un solide jaune pâle.


(5) On a ajouté au ballon de réaction 20 g d'un solide jaune pâle du composé obtenu à l'étape précédente, 200 ml d'acétonitrile et on a refroidi la solution à -15 ° C. On dissout 12,3 g de NBS dans 85 ml d'acétonitrile et on ajoute lentement la solution résultante goutte à goutte à la solution du composé solide jaune pâle obtenu à l'étape précédente pour maintenir la température de la solution réactionnelle en dessous de -10 ° C. Après l'addition, garder au chaud pendant 30 minutes. La CCM a montré que la réaction des matières premières était terminée. La réaction a été filtrée et le gâteau de filtration a été lavé avec 10 ml d'acétonitrile froid. 200 ml de chlorure de méthylène ont été ajoutés au filtrat et la température a été élevée à la température ambiante. Ensuite, une solution aqueuse de thiosulfate de sodium KOH a été ajoutée pour lavage, les phases ont été séparées, la couche organique inférieure a été lavée avec de l'eau, une solution de NaHC03 à 5% et de l'eau saturée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Concentrer à sec sous pression réduite pour donner un solide jaune pâle. Le solide a été recristallisé dans du methanol pour donner 21 g d'un produit solide blanc cassé. Le solide blanc cassé est le composé cible.
La seconde, 2,6-dichloro-3-fluoroacétophénone a été réduite par la réaction de l'estérase hépatique porcine et Mitsunobu, puis réduite par la poudre de fer et le traitement NBS pour obtenir le composé cible. La voie de cette méthode est longue, et le rendement de divers intermédiaires affectera le rendement de l'ensemble du processus de synthèse.
Le troisième utilise du S-1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthanol et de la 2-nitro-3-hydroxypyridine comme matière première pour former le produit de première étape R-3- (1- (2,6-Dichloro). -3-fluorophényl) éthoxy) -2-nitropyridine, puis le groupe nitro est réduit pour donner la R-3- (1- (2,6-dichloro-3-fluorobenzène) (éthyl) éthoxy) pyridin-2-amine, qui est ensuite brome avec le composé amine aromatique pour donner la R-5-bromo-3- (1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy)) -pyridine-2-amine. Le plus grand inconvénient de cette voie est que la matière de départ S-1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthanol est coûteuse. Si le coût d'externalisation est élevé, il est difficile de se faire, il a besoin de certaines entrées.

Thera. Catégorie : Anti-tumeur

Numéro de cas : 877399-00-3

Synonyme : (R) -5-BroMo-3- [1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) -éthoxy] -pyridin-2-yl) -mine; (R) -5-broMo-3- [1] - (2,6-dichloro-3-fluoropehnyl) éthoxy] pyridin-2-aMine; Intermédiaire Ⅰde Crizotinib (R) -5-bromo-3- (1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy) pyridine -2-aMine; 2-pyridinaMine, 5-broMo-3 - [(1R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy] -; Crizotinib-H; (R) -5-bromo-3 - (1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy) pyridin-2-amine; [5-bromo-3 - [(1R) - (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthoxy] pyridine 2-yl] amine; [5-bromo-3 - [[(R) -1- (2,6-dichloro-3-fluorophényl) éthyl] oxy] pyridin-2-yl] amine;

877399-00-3

Masse moléculaire: 380

Formule moléculaire: C13H10BrCl2FN2O

Pureté: ≥99%

Emballage : exportation digne emballage

Fiche de données de sécurité : Disponible sur demande

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